NMN可促进女性生育功能！

关注女性生育问题

人的生殖系统发育最晚，在青春期才发育成熟。但是生殖系统的衰老又是在人的一生中最先开始的，女性的生殖功能30岁左右达到高峰，而后逐渐下降，到40岁以后生育能力已经显著下降。随着人类寿命的延长及女性生育年龄的推迟，生殖衰老和生育需求之间的矛盾开始凸显，很多科学家都致力于寻找延缓女性生殖衰老的解决方案。随着科研的不断探索，科学家们逐渐注意到提高体内NAD+的浓度，或许可以为改善女性生育状况提供新的可能！

NMN可逆转衰老导致的小鼠卵母细胞数量和质量下降

澳大利亚新南威尔士大学医学院的Robert团队通过小鼠试验发现，口服NMN（NAD+前体物质）可以恢复和维持衰老女性卵母细胞的数量和质量。作为一种有效且无创的策略，这将成为提高女性生育能力的良方。该研究已被发表在《细胞报告》（Cell Reports）杂志。

口服NMN可以显著提高老年小鼠卵巢和卵母细胞中NAD +的浓度：

研究人员首先对比了年轻小鼠和老年小鼠体内的 NAD+浓度。

他们应用高光谱显微镜成像技术对卵母细胞中NAD+的浓度进行检测，并以图像的形式清晰地展现出来。结果如下图所示，小鼠卵巢中NAD+的浓度在四月龄后开始急剧下降，证实了生殖组织中NAD+的浓度会随着年龄的增长而显著降低。

然而，给老年小鼠饲喂含NMN（2g/L）的饮用水后（图右），卵巢中NAD+的浓度得到显著改善。

图：小鼠卵巢中NAD +浓度随着年龄变化情况

口服NMN可以显著提高老年雌性小鼠卵母细胞完整性：

同时，研究人员连续4周给14个月大的雌性小鼠饲喂含NMN（2g/L）的饮用水，并应用“免疫染色”技术进行精准成像，观察小鼠卵母细胞染色体的结构和排列情况。

与未接受治疗的雌性小鼠相比，接受NMN治疗的小鼠卵母细胞中结构完整的染色体的比例显著提高。此外，数据显示，口服NMN可以使高脂饮食喂养的肥胖小鼠体内NAD+浓度提高、卵母细胞数量增加。

图： 口服NMN后老年雌性小鼠卵母细胞染色体结构变化
注：细箭头指示结构异常的染色体，粗箭头指示结构完整的染色体

口服NMN可以显著提高老年小鼠卵母细胞体外受精的成功率：

内细胞团是位于早期胚胎中的一个细胞团块，是最终发育成为胎儿的部位。内细胞团的大小决定着胚胎植入和孕育成功的可能性，因此可以作为受精是否成功的标志。

研究人员分别给12个月大的小鼠饲喂含NMN的饮用水 2、7、14或28天，然后进行卵母细胞提取和体外受精。结果显示，内细胞团的大小随着NMN治疗而改善，并且NMN的治疗时间越长，改善效果越明显。

给老年雌性小鼠饲喂添加NMN的饮用水还可以改善早期胚胎中的细胞数量，这预示着体外受精后胚胎植入成功。

口服NMN可以提高老年小鼠的生育能力：

研究人员从10周龄开始给小鼠饲喂含NMN的饮用水，在18周龄时引入一只已证实具有生育能力的雄性小鼠进行交配，每隔七至八周重复交配1次，直到50周龄（相当于人类40岁左右），并记录每窝产下的活幼仔数量。结果显示，NMN治疗会增加小鼠的产仔数，这为NMN提高老年雌性小鼠的生育能力提供了直接的证据支持。

NMN改善卵巢功能，延缓卵巢衰老

2022年1月，江苏大学医学院的龚爱华教授团队研究发现，20周的NMN治疗（0.5mg/mL/天）可以显著改善中年小鼠（40周龄）的卵泡储备和卵巢功能，并通过抑制P16蛋白的表达，延缓卵巢的衰老。

这一研究结果已被发表在《营养生物化学》（Journal of Nutritional Biochemistry）杂志，并为应用NMN来提供高龄女性的生殖功能和生育能力奠定了理论基础。

NMN显著增加了中年小鼠的卵泡数量：

研究人员通过对比不同周龄小鼠卵巢中卵泡的类型和分布，分析了NMN对卵巢功能的影响。结果显示，小鼠卵巢中卵泡总数在12周达到峰值，8~24周时小鼠处于性成熟状态，具有良好的生育能力。40周时小鼠的卵巢已进入衰老状态（图F）。

给予NMN二十周后，小鼠的原始卵泡数、初级卵泡数、次级卵泡数，窦状卵泡和黄体的数量均显著高于对照组，总卵泡数量恢复到较高水平。

NMN组小鼠的原始卵泡、初级卵泡、窦状卵泡和黄体数量急剧增加，说明卵巢的储备能力有所提高。组织形态学观察显示，NMN组小鼠的卵巢内仍有成熟的卵泡和新鲜的黄体，而对照组小鼠的卵巢内未见成熟卵泡，这说明NMN可能会促进排卵。总之，以上结果均提示NMN可以显著增加中年小鼠的卵泡储备，延缓小鼠生育力的下降。

图: NMN促进了中年小鼠卵泡发育

NMN显著降低了中年小鼠卵巢中的衰老标志蛋白的含量：

P16蛋白是一种细胞周期抑制蛋白，在生物体衰老的过程中会逐渐累积，从而减缓和抑制细胞分裂和增殖，P16蛋白被认为是卵巢的衰老标志物之一。

研究人员应用免疫组化的方法检测了P16蛋白的表达。结果显示，P16蛋白的表达水平随年龄增长而升高，在60周龄时达到高峰（图A）。

20周的NMN补充显著降低了中年小鼠P16蛋白的表达（图A），这表明NMN可以延缓卵巢的衰老，特别是NMN显著降低了颗粒细胞（分布在卵子周围，守护卵子生长发育）中P16的水平，提示NMN可能通过抑制颗粒细胞中P16蛋白的表达来发挥延缓衰老的作用。

图: NMN降低了中年小鼠卵巢中P16蛋白的水平
图A表示的是不同周龄小鼠卵巢中P16蛋白的含量，图B表示的是不同周龄小鼠不同卵巢组织中P16蛋白的含量

NMN提升卵母细胞质量，促进胚胎形成

南京农业大学的熊波教授及其同事发现注射补充NMN可以显著提升衰老卵母细胞的质量，减少细胞内氧化应激和DNA损伤，改善卵母细胞存活能力，促进受精和胚胎形成过程，有效地延缓雌性小鼠的生殖衰老。这一结果于2020年8月发表在期刊《细胞报告》（Cell Report）上。

NMN可显著降低衰老卵泡的破裂和死亡：

研究人员给年轻小鼠或者老年小鼠连续10天注射PBS（对照组）或NMN（200 mg/kg），并在第8天和第10天分别注射激素进行超数排卵（利用外源性促性腺激素诱导多个卵泡发育和排卵的方法，方便检测卵子质量）。采集排出的卵子进行检测，结果发现，与年轻小鼠相比，老年小鼠排出卵泡数目显著降低，而其中破裂卵泡所占百分比显著升高。补充NMN可以有效地缓解上述两个现象。

图：NMN可以显著提升老年小鼠卵泡质量
（A）年轻、老年和老年+NMN小鼠体内成熟卵母细胞的示意图；（B）NMN可以显著提升老年小鼠排卵数目；（C）NMN可以显著降低老年小鼠卵泡破裂程度。

NMN可显著促进衰老卵泡受精和胚胎形成过程：

同时研究人员验证了NMN是否可能逆转衰老卵母细胞和精子结合的能力。发现补充NMN可显著提升受精卵的数目。

受精卵形成后，随即开始卵裂，1个细胞分裂为2个细胞，继续分裂成4个细胞，8个细胞……，不断分裂，最终形成囊胚结构。研究人员发现，与年轻小鼠相比，老年小鼠形成囊胚的百分比显著降低，而NMN可以逆转这一现象。

图：NMN可显著促进老年小鼠受精和囊胚形成过程

（A）年轻、老年和老年+NMN小鼠体内受精卵整个卵裂过程示意图；（B）NMN可以显著提高老年小鼠受精卵数目；（C）NMN可以显著提升老年小鼠囊胚的形成

从上述的实验研究中，可以大致得出NMN能够恢复衰老卵母细胞活力的机制：

补充NMN可以抑制活性氧的积累，活性氧属于不稳定分子，容易和体内的DNA及蛋白质发生反应，导致DNA损伤和蛋白质功能异常，从而导致细胞死亡。补充NMN通过抑制活性氧的积累有效地避免了细胞死亡。

除了以上实验，还有不少关于NMN可以改善女性生育健康的科研成果，但目前为止尚无准确人体试验，但是相信随着科学技术的发展，科研学者以及医疗工作者们一定可以探索出一条适合高龄女性生产之路，延缓卵巢衰老，维持高质量卵泡活力，让中年女性可以顺利生育。