直言NAC不行！南京医科大学团队：PQQ抗衰研究出新，让80岁老人都挺直腰杆儿

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PQQ，吡咯喹啉醌，一款拆开了每个字都是生僻字的神秘物质，也是抗衰老领域的“肉灵芝”，集“疑似维生素”、辅酶、营养素于一身，比任何其他明星抗衰物质都更早地于2003年登上生物学顶刊《Nature》[1]，但在十多年后才通过33.1%的亮眼延寿数据走进大众心里[2]。

虽然在抗衰爱好者圈子里PQQ小有名气，但在衰老生物学中，PQQ绝对属于低调沉默的类型。有言道“不鸣则已一鸣惊人”，常年发文数维持在雷帕、胍胍零头的PQQ，近日终于又发文！

在这项南京医科大学苗登顺教授和杨仁磊博士团队的最新研究中，PQQ不仅展示出了自己便捷好用的抗衰新功能，还踹了路过的NAC（乙酰半胱氨酸）一脚：“你不行，我行，懂？”[3]

在正式介绍这项研究以及它带来的PQQ新功效之前，派派还是想简单带大家“温习”下它已经积累下的历史功能。

对于大多数抗衰爱好者友友们来说，PQQ是一款通过改善衰老相关的线粒体功能障碍发挥抗衰作用的抗衰物质，类似于辅酶Q10。

这没毛病，PQQ的线粒体改善效果已经得到了小型人体临床试验的验证：通过对10个健康年轻人的三周递增PQQ给药，研究证明他们体内的线粒体效率得到了显著提高[4]。但除了线粒体改善，同样通过了人类试验大关的还有整体炎症水平的控制和认知改善[5]。

图注：受试者尿液中的TCA循环中间代谢物有不同程度减少，说明主导TCA循环的线粒体功能提升

除此之外，在丰富的动物实验研究中，PQQ还展现出了延长寿命、促进骨折愈合、改善运动引起的疲劳、治疗脂肪肝、急性肝损伤和肺动脉高压等潜能[6-11]。

所以，与其说是“线粒体高手”，不如说是“多能选手”，随着研究的进展，PQQ能做到的事情正在被不断发掘，今天要介绍的这种，也与它厚实的抗衰基础有分不开的关系。

这次，研究者们为PQQ挑选的攻克对象是一种看上去人畜无害但真发作起来能让极大降低老年人生活质量的老年病症——年龄相关的椎间盘变性，IVDD，与之有87%关联的一种更通俗的概念叫做“腰痛”[12]。

椎间盘由髓核和纤维环组成，前者是可流动的胶状物，后者则是包在前者两侧的弹性密闭硬壳，这俩组合在一起，不仅能将椎骨和椎骨严丝合缝地链接在一起，还能充分保证整个脊椎的灵活性。

但随着年龄的增长，椎间盘渐渐脱水、失去流动性并开始压迫神经，甚至膨出、破裂和滑脱（也就是大家常说的腰间盘突出），在这个退化加深的过程中，小小的椎间盘持续不断地制造大大的疼痛，而且可能导致残疾和工作生产力的下降[13]。

图注：椎间盘的横切面图，及其在衰老过程中发生的分子程度变化

谁都不想体验漫长而又难缠的疼痛体验，但生命不可承受之腰痛往往势不可挡。疼痛发生之后，大多数人第一时间会想到去“按按”，实在不能动了再去医院康复科“看看”，如果现在有一种方法，能从根源上预防这种现象的发生呢？

没错，能做到这一点的正是本文的中心、今天的主角——PQQ。

小鼠的寿命一般有24个月，研究者们在它们生命进程刚好进行到一半的时候（12月龄）开始将PQQ添加到它们的日常饮食中，到生命终点时（24月龄）再检验它们的椎间盘老化情况。

如他们所预测的那样，吃PQQ的晚年小鼠真的不会佝偻！且与之相关的椎间盘脱水变扁、髓核细胞数量减少、组织学评分下降等问题也得到了显著的改善。

图注：在PQQ的帮助下，老年小鼠的脊椎衰老状况得到改善

单是想想能让80岁老人都挺直腰杆就已经很神奇了！但神奇的还不止于此。

研究者们进一步深入探索了老年小鼠椎间盘的细胞环境，然后毫不意外地发现，PQQ之前在其他领域积攒的能力在这里也有体现：随年龄的增长而累积的氧化损伤标志物、细胞衰老标志物以及炎性因子问题都在PQQ潜移默化的影响中被轻松化解。

图注：P16、P21和Lamin B1是细胞衰老标志物，Collagen II降低和MMP13增多则是椎间盘退化标志

这些改造正常椎间盘、塑造衰老和病理状态的细胞环境被迫下线，那椎间盘退化及其相关的腰痛自然也很难发展起来。

考虑到小鼠和人类存在的差异性，研究者们还尝试了用PQQ来解决炎性因子直接诱导的人髓核细胞衰老，得出的结果也和小鼠体内的一样：氧自由基ROS减少、衰老细胞数量及其相关的分子标志物也减少。

图注：对人类椎间盘细胞施用PQQ，一样能起到抗衰的作用

从小鼠到人类，从表象到内在，PQQ对椎间盘的抗衰作用都得到了初步证明，一只年纪轻轻但已开始受腰痛之苦的派派已经感受到了希望和满足，但本项研究的研究者们显然并不这么想，他们觉得PQQ还值得继续挖掘。

既然表面的东西已经研究透彻，那研究者们接下来的目标就是深层机制，之前研究中PQQ已经集齐的“成就”包括线粒体增强、抗炎和抗氧化，如果能找到一种新的，岂不是能极大拓宽PQQ作为抗衰物质的发展前景？

研究者用数据库筛选PQQ在改善椎间盘衰老过程中最可能造成影响的潜在蛋白质，很可惜，脱颖而出的还是一种氧化应激相关调节因子——Nrf2。

图注：所检测的蛋白质靶标中，和PQQ亲合度最高的就是Nrf2了

Nrf2是一种在氧化应激条件下被激活，然后转移到细胞核里上调抗氧化相关基因并抑制细胞衰老的调节因子。但别急，在每天吃PQQ的小鼠体内，除了Nrf2的表达量和核内积累量得到了提升，PQQ还带动了另一种能维护多种正常细胞功能信号的激活——Wnt5a[14]。

就是这里，惊喜发生！

Nrf2是一种氧化应激相关调控因子没错，但Wnt5a不是。研究者们尝试用另一款经典抗氧化类抗衰药NAC（乙酰半胱氨酸）干预来代替Nrf2的抗氧化作用[15]，发现并不能像PQQ那样提高Wnt5a信号的表达，而如果没有Wnt5a，后续椎间盘抗衰效果就会消失。

图注：NAC的抗氧化作用无法替代PQQ是影响，其中MMP13是退化椎间盘的重要标志，P16、P21和LaminB1的增多或减少都是细胞衰老标志物

也就是说，虽然需要抗氧化因子Nrf2是PQQ抗击椎间盘衰退的中间途径，不可或缺，但PQQ的这种椎间盘抗衰作用的底层逻辑，其实并不是抗氧化！

虽然一直到文章结束，研究者们也没能明确定义这种“新·抗衰原理”到底算什么类型，但这项研究帮PQQ打开了新思路的大门：还在靠抗氧化抗衰延寿？out啦！

看完整个研究，让我们恭喜PQQ喜提抗衰新功效！当然，也要恭喜饱受腰痛折磨的友友们获得“线索+1”：一种新的预防治疗方向。

更值得高兴的可能是，在抗衰领域浸淫数十年，PQQ早已在各类实验中证明了自己的安全性，并通过了我国和欧美等多个国家和地区的安全评估[16]，我们能在纳豆、绿茶、青椒、猕猴桃等自然食物里获得少量PQQ，当然也能在某橙色软件等中获得更高剂量的PQQ。

当然，或许我们还可以期待一下，下一个来敲PQQ门的抗衰效果会是什么呢？

[本文标题为《Nrf2 activation by pyrroloquinoline quinone inhibits natural aging-related intervertebral disk degeneration in mice》，发表在衰老生物学经典期刊《Aging Cell》上。通讯作者为南京医科大学苗登顺教授和杨仁磊博士，第一作者为南京医科大学薛琦和李杰。本有研究受到了中国国家自然科学基金（81730066 至 DM）和加拿大卫生研究院（PJT-152963 至 DG）的支持。]

参考文献

[1] Kasahara, T., & Kato, T. (2003). Nutritional biochemistry: A new redox-cofactor vitamin for mammals. Nature, 422(6934), 832. https://doi.org/10.1038/422832a

[2] Yang, L., Ye, Q., Zhang, X., Li, K., Liang, X., Wang, M., Shi, L., Luo, S., Zhang, Q., & Zhang, X. (2021). Pyrroloquinoline quinone extends Caenorhabditis elegans' longevity through the insulin/IGF1 signaling pathway-mediated activation of autophagy. Food & function, 12(22), 11319–11330. https://doi.org/10.1039/d1fo02128a

[3] Xue, Q., Li, J., Qin, R., Li, M., Li, Y., Zhang, J., Wang, R., Goltzman, D., Miao, D., & Yang, R. (2024). Nrf2 activation by pyrroloquinoline quinone inhibits natural aging-related intervertebral disk degeneration in mice. Aging cell, e14202. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/acel.14202

[4] Harris, C. B., Chowanadisai, W., Mishchuk, D. O., Satre, M. A., Slupsky, C. M., & Rucker, R. B. (2013). Dietary pyrroloquinoline quinone (PQQ) alters indicators of inflammation and mitochondrial-related metabolism in human subjects. The Journal of nutritional biochemistry, 24(12), 2076–2084. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2013.07.008

[5] Itoh, Y., Hine, K., Miura, H., Uetake, T., Nakano, M., Takemura, N., & Sakatani, K. (2016). Effect of the Antioxidant Supplement Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt (BioPQQ™) on Cognitive Functions. Advances in experimental medicine and biology, 876, 319–325. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-3023-4_40

[6] Yang, L., Ye, Q., Zhang, X., Li, K., Liang, X., Wang, M., Shi, L., Luo, S., Zhang, Q., & Zhang, X. (2021). Pyrroloquinoline quinone extends Caenorhabditis elegans' longevity through the insulin/IGF1 signaling pathway-mediated activation of autophagy. Food & function, 12(22), 11319–11330. https://doi.org/10.1039/d1fo02128a

[7] Wu, X., Zhou, X., Liang, S., Zhu, X., & Dong, Z. (2021). The mechanism of pyrroloquinoline quinone influencing the fracture healing process of estrogen-deficient mice by inhibiting oxidative stress. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 139, 111598. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111598

[8] Liu, L., Zhang, Y., Liu, T., Ke, C., Huang, J., Fu, Y., Lin, Z., Chen, F., Wu, X., & Chen, Q. (2021). Pyrroloquinoline quinone protects against exercise-induced fatigue and oxidative damage via improving mitochondrial function in mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 35(4), e21394. https://doi.org/10.1096/fj.202001977RR

[9] Qiu, K., Zhao, Q., Wang, J., Qi, G. H., Wu, S. G., & Zhang, H. J. (2021). Effects of Pyrroloquinoline Quinone on Lipid Metabolism and Anti-Oxidative Capacity in a High-Fat-Diet Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease Chick Model. International journal of molecular sciences, 22(3), 1458. https://doi.org/10.3390/ijms22031458

[10] Shafiq, M., Lone, Z. R., Bharati, P., Mahapatra, S., Rai, P., Khandelwal, N., Gaikwad, A. N., Jagavelu, K., & Hanif, K. (2022). Pyrroloquinoline quinone (PQQ) improves pulmonary hypertension by regulating mitochondrial and metabolic functions. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 76, 102156. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2022.102156

[11] Wu, Y., Zhao, M., & Lin, Z. (2021). Pyrroloquinoline quinone (PQQ) alleviated sepsis-induced acute liver injury, inflammation, oxidative stress and cell apoptosis by downregulating CUL3 expression. Bioengineered, 12(1), 2459–2468. https://doi.org/10.1080/21655979.2021.1935136

[12] Lyu, F. J., Cui, H., Pan, H., Mc Cheung, K., Cao, X., Iatridis, J. C., & Zheng, Z. (2021). Painful intervertebral disc degeneration and inflammation: from laboratory evidence to clinical interventions. Bone research, 9(1), 7. https://doi.org/10.1038/s41413-020-00125-x

[13] Kos, N., Gradisnik, L., & Velnar, T. (2019). A Brief Review of the Degenerative Intervertebral Disc Disease. Medical archives (Sarajevo, Bosnia and Herzegovina), 73(6), 421–424. https://doi.org/10.5455/medarh.2019.73.421-424

[14] Kikuchi, A., Yamamoto, H., Sato, A., & Matsumoto, S. (2012). Wnt5a: its signalling, functions and implication in diseases. Acta physiologica (Oxford, England), 204(1), 17–33. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02294.x

[15] Liu, X., Wang, L., Cai, J., Liu, K., Liu, M., Wang, H., & Zhang, H. (2019). N-acetylcysteine alleviates H2O2-induced damage via regulating the redox status of intracellular antioxidants in H9c2 cells. International journal of molecular medicine, 43(1), 199–208. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3962

[16] http://www.nhc.gov.cn/sps/s5854/202203/151665d07c0b4a1c92422cd77b94fb1a.shtml